Après le lycée, William H Macy étudie la médecine vétérinaire au Bethany College. Si rien ne le prédestine alors à devenir acteur c'est pourtant là qu'il découvrira le théâtre et décidera de prolonger ses études au Goddard College.
Il y fait la rencontre de David Mamet qui le suivra tout au long de sa carrière. En 1971 les deux hommes partent pour Chicago espérant bien réaliser leur rêve de comédie. Alors que William H Macy travaille comme barman pour payer le loyer, il participe avec Mamet, et quelques autres, à la création d'une troupe, la Saint Theater Company. Il peut ainsi interpréter de nombreux rôles dans des pièces écrites par son acolyte, parmi lesquels American Buffalo et The Water Engine.
C'est ensuite à New York William H Macy part poursuivre sa carrière. En 1980 il interprète près d'une cinquantaine de pièces à Broadway. En même temps il fait ses débuts au cinéma et dans de nombreux téléfilms. On l'aperçoit dans Quelque part dans le temps avec Christopher Reeves ou encore Radio Days de Woody Allen en 1987.
C'est seulement au début des années 90 que William H Macy se voit accorder des rôles un peu plus conséquent au cinéma. En 1991, David Mamet lui offre le rôle de Tim Sullivan, le coéquipier à l'écran de Joe Mantegna, dans son film policier Homicide. Ce rôle lui permet d'enchaîner des seconds rôles marquants comme celui du principal adjoint dans Professeur Holland ou d'un pilote en charge de la sécurité d'Harrison Ford dans Air Force One, il incarnera également un agent de la CIA dans Des Hommes d'Influence.
C'est en 1997 que William H. Macy reçoit une récompense pour son travail en étant cité à l'Oscar et à l'Independent Spirit Award du meilleur second rôle pour son interprétation du vendeur de voitures Jerry Lundegaard dans Fargo des frères Coen. Il tourne en 1998 et 1998 sous la direction de Paul Thomas Anderson dans Boogie Nights et Magnolia, deux films différent mais le même genre de personnage dépassé. Mais il n'est pas question d'étiquette pour William H. Macy qui va également tourner dans des comédies comme dans Mystrey Men où il joue le super héros "La Pelle" ou le shérif Chappy Dent dans Happy Texas, il campe en 2000 un cambrioleur franchement pas très au point dans Bienvenue à Collinwood.
En 2001, il décroche des rôles de tête d'affiche dans des blockbusters comme Jurassic Park 3 et Panic. Dans Lady Chance en 2004 il incarne Bernie Lootz un employé de Casino poissard dont le travail est de faire perdre les joueurs qui remporte trop d'argent. La même année il s'applique à traquer Jason Statham dans le thriller Cellular.
Il tourne ensuite dans de nombreux films très différents comme Preuves d'innocence en 2005 ou le très irrévérencieux Thank you for smoking de Jason Reitman. On l'aperçoit aussi dans Inland Empire de Danid Lynch, Bande de Sauvage ou th Deal présenté à Sundance et où il retrouve le réalisateur de Door to Door.
Il semble que rien ne peut arrêter Wiliam H Macy qui est entre 2008 et 2010 attendu à l'affiche de sept films dont The Lonely Maiden (Peter Hewitt), avec Morgan Freeman et Christopher Walken la suite de Re-Animator : House og Re-Animator.
Mais 2010 marque surtout son passage derrière la caméra avec son tout premier film Keep Coming Back.
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