Née le 23 juin 1972 à Southfield, dans le Michigan, Selma Blair a entrepris une carrière de photographe après ses études secondaires. Installée à New York, elle a ensuite suivi les cours du Conservatoire Stella Adler et du Column Theatre. Repérée par un agent durant ses cours, elle a obtenu un rôle dans une publicité pour le Theater of Virginia.
Elle joue dans Sexe intentions de Roger Kumble. Elle obtenu pour son interprétation le MTV Movie Award du meilleur baiser de cinéma - avec Sarah Michelle Gellar ! - et a été citée au MTV Movie Award du meilleur jeune espoir.
Elle a ensuite joué dans Kill me later de Dana Lustig, dans La revanche d'une blonde de Robert Luketic et dans Storytelling de Todd Solondz. Elle a depuis retrouvé Roger Kumble pour Allumeuse ! En 2004, elle est à l'affiche du film de Guillermo del Toro, Hellboy, où elle interprète le rôle de le rôle de Liz Sherman. Puis on la voit dans A guy Thing de Chris Koch, A dirty shame (2005) de John Waters, avec Tracey Ullman. Elle tourne ensuite Synergy sous la direction de Paul Weitz, avec Topher Grace, et The Alibi de Matt Checkowski et Kurt Mattila, avec Steve Coogan. En 2006 elle est à l'affiche de Fog de Rupert Wainwright.
Selma Blair compte aussi à son actif En bonne compagnie de Paul Weitz, Feast of love de Robert Benton, avec Greg Kinnear et Morgan Freeman, The big empty du chef opérateur Newton Thomas Siegel et Purple violets d’ Ed Burns. En 2008, elle reprend son rôle dans la suite Hellboy 2, toujours réalisé par Guillermo del Toro. On la retrouve la même année aux côtés de Meg Ryan et d'Antonio Banderas dans Mon espion préféré.
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