Née Margaret Mary Emily Anne Hyra en 1961 à Fairfield dans le Connecticut, Meg Ryan vit une adolescence tranquille jusqu'à ses 15 ans, âge où sa mère divorce et abandonne sa famille pour devenir comédienne. Son père, un professeur de mathématiques, élève donc seul ses quatre enfants. Etudiante populaire de la Bethel High Scholl (elle y est célébrée reine du lycée), Meg Ryan intègre par la suite l'université du Connecticut pour y apprendre le journalisme. Pour l'aider à financer ses études, sa mère l'aide à se procurer une carte de la Guilde des Acteurs sous son nom de jeune fille, Ryan.
Elle fait donc ses débuts en apparaissant dans des publicités pour la télévision. Deux ans avant l'obtention de son diplôme, elle participe à un film en interprétant un petit rôle dans Rich and Famous, le dernier film du grand cinéaste George Cukor, sorti en 1981. Gagnée par l'envie de jouer, elle quitte l'école et décroche le rôle de Betsy Montgomery dans la sitcom As the World Turns.
En 1984, Meg Ryan emménage alors à Los Angeles pour la série Wildside, qui dura peu de temps. Suite à ce succès en demi-teinte, elle décide d'orienter sa carrière sous un angle cinématographique. C'est dans Amityville III : The Demon, qu'on peut la voir pour la première fois sur grand écran, mais c'est surtout grâce à son deuxième film, Top Gun de Tony Scott, que l'on commence à la remarquer. En 1987, elle rencontre sur le tournage de L'aventure intérieure, l'acteur Dennis Quaid, qu'elle épouse en 1991. De leur union naîtra un fils Jack, en 1992.
Côté professionnel, il faudra attendre 1989, et le carton international de Quand Harry rencontre Sally de Rob Steiner, pour que Meg Ryan gagne ses galons de star. Toutefois, si le rôle de Sally Allbright lui apporte la gloire et la reconnaissance, il va tout autant immobiliser sa carrière dans un registre unique et l'actrice ne se voit proposer, à quelques rares exceptions, que des rôles similaires ou légèrement déclinés de ce dernier. Nuits blanches à Seattle, réalisé par la scénariste de Quand Harry rencontre Sally, Nora Ephron en 1993, ou Meg Ryan donne la réplique à Tom Hanks est un triomphe.
Malgré quelques incursions dans le répertoire dramatiques, comme dans Promised Land en 1988, où The Doors en 1991, où elle était la petite amie junkie de Jim Morrison, les spectateurs et la profession la préférèrent dans les comédies romantiques et populaires. Toutes ne rencontrent d'ailleurs pas le succès escompté, comme Joe contre le volcan, A Prelude to a kiss avec Alec Baldwin comme partenaire, ou encore I.Q., sorti en 1994.
En 1993, elle diversifie ses activités et créée sa propre compagnie de production, Fandango Films rebaptisée Prufrocks Pictures. Elle signe ses débuts de productrice avec French Kiss, une nouvelle bluette. Plus tard, on la voit avec Nicolas Cage dans La cité des anges, puis retrouve Tom Hanks dans Vous avez un message, et rejoignit le casting principalement masculin de l'adaptation de la pièce Hurlyburly de David Rabe par Anthony Drazan, avant de se lancer dans le film d'aventure avec L'échange en 2000, de aux côtés de Russel Crowe.
On la retrouve en 2003 à l'affiche de In the cut de Jane Campion d'après le roman de Susanne Moore. On la retrouve aussi dans Against the ropes de Charles Dutton. Elle revient aux côtés d'Antonio Banderas en 2008 dans Mon espion préféré.
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