Mathilde est née en 1968 à Paris, dans une famille de comédiens dont sa sœur, Emmanuelle (compagne de Roman Polanski). De plus son autre soeur, la cadette, Marie-Amélie se voue à la chanson.
Elle décroche son premier grand rôle au cinéma avec Rosine en 1995 (lauréate du Prix Michel Simon), et oscille depuis entre le grand écran et les scènes de théâtre. Mathilde n'a pas sa langue dans sa poche, c'est pour cette raison aussi qu'elle est devenue populaire. Cela lui permet de se voir offrir des rôles à sa mesure, comme dans Belle-maman ou Vénus Beauté, quelque part entre Arletty et Balasko.
Ce caractère bouillonnant explose littéralement dans Francorusse avec un rôle de serial-killeuse. Elle est tout aussi explosive sur les plateaux de télévision. On ne la voit jamais totalement dénudée. On aperçoit peut-être un peu de sa poitrine dans Nettoyage à sec. Mais si d'aventure, il est écrit dans le script "ils font l'amour", elle refuse que ça devienne une vraie" scène de cul".
Elle s'est aussi exercée au théâtre, surtout dans L'Education de Rita, ou dans Le médecin malgré lui, L'avare, Les fourberies de Scapin, Les caprices de Marianne, ou encore Et s'il n'en restait qu'un de Françoise Dorin.
Après une nomination aux César du meilleur second rôle féminin pour Nettoyage à sec, (1998), une autre pour Venus beauté (1999) et enore une pour Harry, un ami qui vous veut du bien (2000) et le Prix Romy Schneider en 1999, elle s'offre une très bonne année 2001, avec des rôles discrets dans des films d'auteur : Inch'Allah Dimanche, Le lait de la tendresse humaine, Betty Fisher et autres histoires, et surtout un face à face avec Serrault dans Une hirondelle fait le printemps. Très beau succès en salles et début de la reconnaissance pour elle.
Par la suite on peut citer les comédies à succès Mariages, où elle forme un couple avec Jean Dujardin, le Palais Royal ! de et avec Vamérie Lemercier, le succès monstre Camping avec Frank Dubosc ou bien le film de filles Tout pour plaire où elle partage l'affiche avec Anne Parillaud et Judith Godrèche, enfin un rôle de flic dans Tristan. Après le confidentiel Danse avec lui début 2007, elle rejoint Pascal Elbé et Kad Merad chez Michel Boujenah pour la comédie 3 amis, avant d'enchaîner sur Détrompez-vous avec François Cluzet, Alice Taglioni et Roschdy Zem. En 2009, elle met un peu de mélancolie dans le film Une semaine sur deux où elle joue une maman divorcée de Bernard Campan.
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