John Ortiz était à l’affiche de American gangster de Ridley Scott, aux côtés de Russell Crowe et Denzel Washington. Il a joué auparavant dans Pride and Glory de Gavin O’Connor, avec Nick Nolte, Edward Norton et Colin Farrell, El cantante de Leon Ichaso, avec Marc Anthony et Jennifer Lopez, Dance with me de Liz Friedlander, avec Antonio Banderas, et Miami vice, 2 flics à Miami de Michael Mann.
Il compte également à sa filmographie des titres comme Narc, écrit et réalisé par Joe Carnahan, La rançon de Ron Howard, L’impasse de Brian De Palma, Amistad de Steven Spielberg, The last Marshall de Mike Kirton, le segment de Riot réalisé par Alex Munoz, Side streets de Tony Gerber, Sergent bilko de Jonathan Lynn, Avant la nuit de Julian Schnabel et Les opportunistes de Myles Connell.
Il a été un personnage régulier de Clubhouse et a été durant 2 saisons le jeune détective Ruben Sommariba dans The Job, avec Denis Leary. Il a tenu un rôle régulier dans Lush Life et dans FBI : Opérations secrètes. Il a tourné un pilote écrit et réalisé par J. J. Abrams, Hope Against Hope.
Parmi les plus de 20 pièces qu’il a interprétées figurent Jesus Hopped the A Train de Stephen Guirgis, pour laquelle il a été nommé au Drama Desk Award du meilleur comédien, et The Last Days of Judas Iscariot, ainsi que la production à Broadway de la pièce de Nilo Cruz lauréate du Prix Pulitzer Anna in the Tropics, Where’s My Money ? de John Patrick Shanley, Cloud Tectonics de Jose Rivera à New York, Sueno, Guinea Pig Solo et References to Salvador Dali Make Me Hot en 1ère mondiale, pour laquelle il a obtenu l’Obie Award du meilleur comédien. Il a joué depuis dans School of the Americas et Jacks Goes Boating au Public Theater.
Il s’est produit dans 2 tournées mondiales de The Persians et du Marchand de Venise, toutes 2 sous la direction de Peter Sellars, à Paris, Londres, Berlin et Edimbourg, et dans The Skin of Our Teeth au Delacorte Theatre et The Rose Tattoo au Goodman Theatre.
Il s’est produit également dans des théâtres de région comme le Mark Taper Forum, le Goodman, le Hartford Stage, l’Arena Stage, le Yale Repertory, le South Coast Repertory et le Cincinnati Playhouse.
En 2008, il est au centre de l'affrontement entre 2 monstres sacrés du cinéma : Alien et Predator. On le retrouve dans Fast and furious 4 de Justin Lin.
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