Ses prestations dans la série télévisée Alias est récompensée par le Golden Globe de la meilleure actrice dans une série télévisée. Elle y incarne le personnage principal, Sydney Bristow, une jeune femme agent secret tentant de mener une vie normale.
Sa carrière télévisuelle est importante. Elle est un personnage régulier de la série avec Jennifer Love Hewitt de Time of Her Life et de Significant Others. Elle obtient également un rôle récurrent dans Felicity et apparaît en guest star de séries telles que Spin City et La Loi de Los Angeles. Outre les séries, elle tourne des téléfilms pour la télévison (Rose Hill, Dead Man's Walk, Zoya et Harvest Fire).
Du côté du cinéma, elle est face à Ben Affleck dans Dardevil de Mark Steven Johnson, d'après le personnage Marvel. Le film a pour autres interprètes Colin Farrell, Michael Clarke Duncan et Jon Favreau. Elle retrouve Ben Affleck dans Pearl Harbor de Michael Bay avec Kate Beckinsale et Josh Hartnett, Arrête-moi si tu peux de Steven Spielberg, avec Tom Hanks et Leonardo DiCaprio, et dans la comédie Eh mec, elle est où ma caisse ? de Danny Leiner, avec Ashton Kutcher.
En 2007, elle est aux côtés de Jamie Foxx dans Le royaume. Elle fait partie du FBI et doit négocier un discret voyage de cinq jours en Arabie Saoudite pour identifier le cerveau d'un attentat meurtrier contre des Occidentaux.
En 2009, on la retrouve à l'affiche de la comédie Hanté par ses ex de Mark Waters, aux côtés de Matthew McConaughey. Le film raconte l'histoire d'un célibataire fêtard et séducteur qui prend plaisir à gâcher les mariages des autres, et qui va se retrouver harcelé par les fantômes de ses ex petites amies.
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