Né en 1954 à Houston (Texas), Dennis Quaid tient ses premiers rôles au lycée. Après avoir obtenu un diplôme d'études théâtrales à l'Université de Houston, il rejoint son frère ainé Randy à Los Angeles et fait ses premières apparitions à l'écran dans Crazy Mama de Jonathan Demme et September 30, 1955 de James Bridges.
Après le succès international de La bande des quatre de Peter Yates, il apparait dans Long Riders de Walter Hill, puis incarne l'astronaute Gordon Cooper, un des personnages les plus excentriques de L'Etoffe des héros. En 1986, il collabore pour la première fois avec Jim McBride sur The Big Easy, où il incarne un policier Cajun aux prises avec une vertueuse femme procureur (Ellen Barkin). Il tourne ensuite Mort à l'arrivée et donne la réplique à Jessica Lange dans Everybody's All-american avant d'incarner Jerry Lee Lewis dans Great Balls of Fire de Jim McBride.
En 1990 il est le héros de Bienvenue au paradis drame d'Alan Parker, que suivront notamment Bons baisers d'Hollywood de Mike Nichols, Flesh and Bone (son troisième rôle avec Meg Ryan après L'aventure intérieure et Mort à l'arrivée), Pas de vacances pour les blues avec Kathleen Turner, Wyatt Earp de Lawrence Kasdan (où il composera un stupéfiant Doc Holliday), Amours et mensonges de Lasse Hallstrom avec Julia Roberts, Coeur de dragon de Rob Cohen, La piste du tueur de Job Stuart avec Danny Glover. On l'a également vu dans True West de Sam Shepard à New York en compagnie de Randy Quaid et a interprété le téléfilm Bill et sa suite, Bill on his own aux côtés de Mickey Rooney. Il a apporté une contribution majeure à des films aussi divers que L'Etoffe des héros de Philip Kaufman (dans le rôle de Gordon Cooper), The Big Easy de Jim McBride et Great Balls of Fire du même réalisateur (dans le rôle du flamboyant rocker Jerry Lee Lewis), Wyatt Earp de Lawrence Kasdan (sous les traits de Doc Holliday), Bienvenue au paradis d'Alan Parker, Traffic de Steven Soderbergh.
Il a été salué en 2002 pour ses interprétations de deux personnages résolument différents : un joueur de baseball dans Rêve de champion de John Lee Hancock, et un homme tourmenté par son homosexualité dans le New York des années 50 dans Loin du paradis de Todd Haynes. Il a joué depuis dans Alamo de John Lee Hancock, dans lequel il incarnait le général Sam Houston, et Le vol du Phoenix, film d'aventures réalisé par John Moore.
En 2004 il est à l'affiche du film Le jour d'après de Roland Emmerich. En 2005 il tourne En bonne compagnie de Paul Weitz, une comédie aussi fine que cinglante sur ce qui fait un homme puis le film de John Moore, Le vol du Phoenix. Un an après il joue dans American Dreamz, la comédie de Paul Weitz puis en 2008 on le retrouve dans Angles d'attaque de Pete travis.
Passionné de musique, il a fondé en 1988 le groupe The Mystics, et a écrit des chansons pour trois de ses films : The night the lights went out in Georgia, Tough enough et The big easy.
En 2009, on le retrouve à l'affiche du thriller Les cavaliers de l'apocalypse, réalisé par Jonas Akerlund. Toujours éclectique, Dennis campe ensuite un quadra barbu dans la comédie Smart People de Noam Murro où il a Sarah Jessica Parker comme épouse. Il est également à l'affiche de G.I Joe, réalisé par Stephen Sommers.
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