Née en 1962 à Roswell, New Mexico aux Etats Unis, elle obtient son 1er vrai rôle en 1984 dans C'est la faute à Rio, après plusieurs apparitions à la télévision et dans 3 longs métrages.
Elle se fait rapidement connaître à travers des films aussi différents que No Small Affair de Jerry Schatzberg, St Elmo's Fire de Joel Schumacher, A propos d'hier soir d'Edward Zwick.
En 1990, elle s'impose sur le devant de la scène internationale avec la comédie fantastique de Jerry Zucker, Ghost, pour laquelle elle est citée au Golden Globe. Depuis, elle a tenu l'unique rôle féminin de Des hommes d'honneur de Rob Rreiner, a été la jeune mariée troublée par Robert Redford dans Proposition indécente d'Adrian Lyne et la femme d'affaires poursuivant Michael Douglas dans Harcèlement de Barry Levinson.
A sa filmographie figurent aussi Les amants du nouveau monde de Roland Joffé, Striptease d'Andrew Bergman, La Jurée de Brian Gibson, The butcher's wife de Terry Hughes et Nothing but trouble de Dan Aykroyd. Demi Moore a tenu aussi la vedette dans D'un rêve à l'autre d'Alain Berliner (2000).
Egalement productrice, elle produit avec sa société Moving Pictures, et interpréte A armes égales de Ridley Scott, le film cité à l'Emmy If these walls could talk, Now and then de Lesli Linka Glatter, et Pensées mortelles d'Alan Rudolph. Elle est aussi avec Jennifer et Suzanne Todd l'une des productrices de la série des Austin Powers de Jay Roach.
Ce n'est que 3 ans après son dernier rôle qu'on la retrouve au cinéma dans la suite des Drôles de dames (Charlie's Angels : les anges se déchainent - 2003). A nouveau 3 ans plus tard, on la retrouve dans le thriller surnaturel Half Light En 2006. En 2007, elle donne la réplique à Kevin Costner en femme flic chargée d'arrêter un serial killer dans Mr Brooks.
Mariée à Bruce Willis jusqu'en 1998, elle partage depuis sa vie avec Ashton Kutcher, de 16 ans son cadet.
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