Né en 1953 à Hamilton, Massachusetts, David Morse a tenu son premier rôle au cinéma dans Rendez-vous chez max de Richard Donner. Il a joué ensuite dans La maison des otages de Michael Cimino, Indian runner et Crossing guard de Sean Penn, Le bon fils de Joseph Ruben, L’Armée des douze singes de Terry Gilliam, Rock de Michael Bay, Mesures d’urgence de Michael Apted, Au revoir a jamais de Renny Harlin. Il incarnait le père de Jodie Foster dans Contact de Robert Zemeckis. Par la suite, il a été l’interprète de Négociateur de F. Gary Gray, La tete dans le carton a chapeaux d’Antonio Banderas et La ligne verte de Frank Darabont, où il jouait Brutus.
On a pu le voir ensuite dans Dancer in the dark de Lars Von Trier, lauréat de la Palme d’or à Cannes en 2000, Piège d’Antoine Fuqua, L’Echange de Taylor Hackford, Coeurs perdus en Atlantide de Scott Hicks. En 2003, il a été la vedette de Double vision de Chen Kuo Fu, présenté au Festival de Cannes. Le film a connu un énorme succès à Taiwan en battant tous les records lors de son premier week-end de sortie. Il s’est aussi classé à la première place du box-office à Hong Kong et a été le deuxième succès de l’histoire du cinéma à Hong Kong après Tigre et dragon. David Morse a été nommé au Golden Horse Award, l’équivalent chinois de l’Oscar, pour son interprétation.
Par la suite, il a été l’interprète de Dreamer de John Gatins, avec Kurt Russell et Dakota Fanning, et du film indépendant d’Alex et Andrew Smith the slaughter rule, avec Ryan Gosling et Clea DuVall. David Morse a été depuis le père d’Evan Rachel Wood dans le film de David Jacobson Down in the valley, face à Edward Norton. Le film a été présenté au Festival de Cannes 2005 puis au Los Angeles Film Festival. Il a joué face à Bruce Willis et Mos Def dans 16 Blocs de Richard Donner, sous la direction duquel il avait débuté au cinéma. On a pu le voir aussi dans Paranoiak de D.J. Caruso, avec Shia LaBeouf et Carrie-Anne Moss, et dans Houndhog de Deborah Kampmeier, en compétition au Festival de Sundance 2007, dans lequel il avait pour partenaires Dakota Fanning et Robin Wright Penn.
Jouant fréquemment pour la télévision, il est connu pour être le Dr. Jack "Boomer" Morrison dans plus de 130 épisodes de la série primée aux Emmy Awards Hôpital St. Elsewhere et Mike Olshansky dans 40 épisodes du Justicier de l’ombre. Il a interprété des téléfilms et séries comme Our Family Business, Max Dugan returns, Brotherhood of the Rose, Cross of Fire, Miracle on Interstate 880, Madeline et The New Adventures of Madeline, Les Langoliers, Murder Live !. Il a joué dans le téléfilm Diary of a City Priest, et dans Dr. House. Il a aussi incarné George Washington dans la série John Adams.
Au théâtre, David Morse a remporté un Obie, un Drama League Award, un Drama Desk et un Lucille Lortel Award pour son interprétation dans la pièce de Paul Vogel qui a remporté le Prix Pulitzer en 1997, How I Learned to Drive. Il également remporté un Drama Logue Award pour sa prestation dans la production à Los Angeles de Des souris et des hommes. Il a joué avec le Seattle Rep dans la première mondiale de Redwood Curtain et s’est produit dans plus d’une trentaine de pièces entre 1971 et 1977 avec la Boston Repertory Company. Il a débuté à Broadway avec le rôle du père Barry dans l’adaptation de Sur les quais. Il s’est produit par ailleurs off-Broadway dans The Trading Post, Threads et A Death in the Family.
En 2009, on le retrouve à l'affiche du thriller Les passagers, réalisé par Rodrigo Garcia.
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