David Morrissey a fait ses débuts d'acteur à l'Everyman's Youth Theatre de Liverpool, où il est né. Il a tenu son premier rôle à la télévision à 16 ans dans la série « One Summer ». Après ses études à la Royal Academy of Dramatic Arts, il est entré à la Royal Shakespeare Company durant deux ans, puis au National Theatre. Il a également joué au Cheek By Jowl et au Manchester Royal Exchange. Il a interprété au Donmar Warehouse « Three Days of Rain » dans une mise en scène de Robin Lefevre.
Il débute au cinéma en 1988 avec un petit rôle dans Drowning by numbers de Peter Greenaway, puis joue dans Robin des bois de John Irvin, Waterland de Stephen Gyllenhaal, et Being human de Bill Forsyth.
En 1998, il est remarqué pour sa prestation dans Hilary and Jackie d'Anand Tucker. Il tourne ensuite The suicide club de Rachel Samuels avec Jonathan Pryce, Born romantic de David Kane, Some voices de Simon Cellan Jones.
En 2001, il retrouve John Madden (sous la direction de qui il avait tenu ses premiers rôles à la télévision) pour Capitaine Corelli, aux côtés de Nicolas Cage, Penélope Cruz et Christian Bale.
Il s'est illustré depuis dans plusieurs productions télévisées dont, en 2003, celle de la BBC « State of Play : Jeux de pouvoirs ». Son portrait du Chancelier de l'Echiquier Gordon Brown dans « The Deal » de Stephen Frears lui a valu la même année un Royal Television Society Award.
David Morrissey a réalisé deux courts métrages, « A Secret Audience » et « Bring Me Your Love », d'après une nouvelle de Charles Bukowski, et deux téléfilms, « Sweet Revenge » et « Passerby ».
Parallèlement à sa carrière d'acteur, David Morrissey a créé sa propre société de production, Tubedale Films, à travers laquelle il a coproduit le film de Patrice Leconte L'Homme du train interprété par Johnny Hallyday et Jean Rochefort.
En 2006, il est aux côtés de Sharon Stone dans Basic Instinct 2, puis enchaîne l'année suivante dans Les Châtiments avec Hilary Swank.
En 2008, il est l'affiche de Dragon des mers et 2 soeurs pour un roi.
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