Danny De Vito naît en 1944 à Asbury Park, dans l'état du New Jersey. Après des études à l'Oratory Prep School de Summit, et à l'American Academy of Dramatic Arts de New York, il part pour Hollywood en vue de décrocher des rôles. Il débute dans des films comme Vol au-dessus d'un nid de coucou de Milos Forman et Tendres passions de Robert Benton.
Mais c'est surtout en 1978, grâce au feuilleton télévisé Taxi, qu'il rencontre la notoriété. Sa prestation de chauffeur de taxi détestable lui vaudra un Emmy Award et un Golden Globe. Toutefois, c'est en 1984, avec À la poursuite du diamant vert de Robert Zemeckis, où il donne la réplique au couple Michael Douglas/Kathleen Turner, qu'il se fait véritablement connaître du grand public.
Il participe également à la suite de ce premier volet, Le diamant du Nil. Aisément reconnaissable par son aspect physique, il interpréte beaucoup de personnages cyniques et irascibles : on le voit en mari désireux d'éliminer sa femme dans Y'a-t-il quelqu'un pour tuer ma femme ?, en frère grincheux d'Arnold Schwarzenegger dans Jumeau, grimé et teigneux en Pingouin, adversaire de Batman dans Batman II : le défi...
L'acteur va également s'intéresser à d'autres aspects du cinéma. Tout d'abord à la mise en scène puisqu'il a tourné des courts et des moyens métrages, écrits et produits avec son épouse Rhea Perlman, avant de se lancer dans l'aventure du long avec 2 comédies macabres à l'humour très noir : Balance maman hors du train, et La guerre des Roses, récit grinçant d'un divorce interprété par ses anciens partenaires à l'écran, Michael Douglas et Kathleen Turner. Avec Hoffa, son troisième film, il se lance dans la biographie filmée et dirige Jack Nicholson.
Au cours de la dernière décennie, il va changer de registre et varier ses interprétations. On le verra dans des films aussi différents que Get Shorty de Barry Sonnenfeld, aux côtés de John Travolta, Mars Attack de Tim Burton, L.A Confidentiel adapté du roman de James Ellroy par Curtis Hanson, et Virgin suicides de Sofia Coppola.
En plus de tous ces rôles, il prête sa voix à plusieurs dessins animés et films d'animations, comme Hercule des studios Disney ou encore Space Jam, qui met en scène le basketteur Michael Jordan.
Avec son épouse, Rhea Perlman, il a écrit et produit Minestrone, présenté au Festival de Cannes et traduit en 5 langues. Le couple a également écrit et produit le court métrage The Sound Sleeper, couronné par le Premier Prix à la Brooklyn Arts and Cultural Association Competition. En mars 2004 il est à l'affiche de Big Fish de Tim Burton et en juillet de la même année sort sa dernière réalisation, 1 duplex pour 3 où il met en scène Ben Stiller et Drew Barrymore.
Après une apparition dans Be cool en 2005 aux côtés de John Travolta, Uma Thurman, Vince Vaughn et Harvey Keitel, il partage l'affiche de Voisin contre voisin en 2007 avec Matthew Broderick.
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