Clovis Cornillac n'a que 15 ans quand il débute sa carrière dans le film Hors-la-loi de Robin Davis. Les années suivantes, cet enfant de la balle (il est le fils de Myriam Boyer) les passe principalement sur les planches.
En 1985, il est remarqué par Peter Brook qui le mènera alors sur les planches avec le Mahabhrata puis, entre 1984 et 2000, joue notamment dans La Dame de chez Maxim de Feydeau, Britannicus de Racine, Désir sous les ormes d'Eugène O'Neill, La mouette de Tchekhov, Surfeurs de Xavier Durringer, Café d'Edward Bond.
En 1999, alors qu'il a soif de changement, la chance lui sourit, il rencontre Thomas Vincent qui l'entraine avec lui dans l'aventure de Karnaval. Si ce film lui permet de se faire remarquer, il lui faudra attendre celui de Guillaume Nicloux, Une affaire privée pour voir enfin sa carrière prendre une réelle impulsion.
Depuis il enchaîne avec une incroyable aisance les rôles les plus divers. On l'a notamment vu dans Une affaire qui roule d'Eric Véniard, Maléfique d'Eric Valette, A la petite semaine de Sam Karman, Mariés mais pas trop de Catherine Corsini, Malabar Princess de Gilles Legrand, Mensonges et trahisons et plus si affinités de Laurent Tirard pour lequel il a obtenu le César du meilleur second rôle masculin, La femme de Gilles de Frédéric Fonteyne, Un long dimanche de fiançailles de Jean-Pierre Jeunet et Brice de Nice de James Huth.
Un parcours atypique qui lui vaut d'avoir reçu en 2005 Le Prix Jean Gabin et plus tard le titre de Chevalier de l'ordre des Arts et des Lettres. Cette même année, il est à l'affiche de Doo wop de David Lanzmann et dans Au suivant, 1er long métrage de Jeanne Biras. 2005 est prolixe puisqu'il est à l'affiche du film de Gérard Pirès, Les chevaliers du ciel, sans oublier le film de Gérard Bitton et Michel Munz, Le cactus.
Sa présence à l'écran s'affirme ensuite dans Les Brigades du Tigre de Jérôme Cornuau où il joue le rôle de Valentin. En 2006 il prête sa voix à RJ Riton, dans la version française du dessin animé Dreamworks, Nos voisins les hommes. L'année suivante, on le retrouve aux côtés d'un autre acteur apprécié du grand public, Benoît Magimel, dans 24 mesures.
En 2010, on le retrouve à l'affiche de la comédie Protéger et servir de Eric Lavaine aux côtés de Kad Merad.
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