Née le 30 juillet 1979 à Troyes. Elle a suivi les cours du conservatoire national supérieur d'art dramatique et évolue beaucoup dans le milieu du théatre. Ses soeurs, Annelise et Elodie Hesme, sont également actrices. Elle fait ses débuts sur grand écran en 2002 dans
Le chignon d'Olga de Jérôme Bonnell. En 2004, elle joue dans
A ce soir avec Sophie Marceau.
En 2005, elle joue sous la direction de Philippe Garrel dans Les amants réguliers, où elle a pour partenaire entre autre le fils du réalisateur, Louis Garrel, qui commence lui aussi à attirer les cinéastes. Elle le retrouve 2 ans plus tard dans la comédie musicale Les chansons d'amour. Le film est séléctionné en compétition officielle pour le festival de Cannes, et elle y côtoie les actrices Ludivine Sagnier et Chiara Mastroiani. La même année, elle joue dans Le fils de l'épicier d'Eric Guirado.
En 2008, elle est à l'affiche du film de Jacques Millot, Les liens du sang, avec Guillaume Canet et François Cluzet, mais aussi du collectif de courts métrages Enfances. Elle reçoit alors le prix Jean-jacques Gauthier de la SACD (qui récompense les jeunes talents) pour Jean de la chance au Théâtre de la Bastille.
Inspirée avant tout par des cinéastes qui lui permettent d'aller aubout de ses capacités d'actrice on la retrouve régulièrement chez Christophe Honoré (elle apparaît ainsi en bibliothécaire dans La Belle personne) comme dans des univers plus sombres (De la guerre de Bertrand Bonnello) voire apocalyptique, lorsqu'elle s'acoquine, en 2009, chez les libertins frères Larrieu dans Les Derniers jours du monde. En 2012, Clothilde reçoit le César du meilleur Espoir féminin pour son rôle dans le film Angèle et Tony.
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