Chris Colombus naît à Spangler, en Pennsylvanie, et grandit près de Youngstown, dans l'Ohio. Dès son plus jeune âge, il dessine des storyboards et réalise des films en super 8 au lycée.Après avoir suivi les cours du Directors Program à la prestigieuse Tisch School of the Arts de l'université de New York, il débute comme scénariste. Il vend son premier scénario, Jocks , une comédie semi-autobiographique alors qu'il est encore à l'université. Il écrit ensuite un drame, Reckless, inspiré de son expérience dans une usine de l'Ohio. Le film sera interprété par Daryl Hannah et Aidan Quinn sous la direction de James Foley.
Mais c'est dès 1984 que Chris Columbus devient un scénariste réputé avec trois scénarios originaux produits par Steven Spielberg : la comédie fantastique Gremlins (réalisée par Joe Dante en 1984), le film d'aventures Les Goonies (de Richard Donner, 1985) puis Le Secret de la pyramide (de Barry Levinson, 1985) qui s'intéresse aux tribulations du jeune Sherlock Holmes. Son succès l'amène à réaliser ses propres films dès 1987 ( Nuit de folie, Heartbreak Hotel). Sa rencontre avec John Hugues marque un tournant dans sa carrière et l'amène à réaliser Maman, j'ai raté l'avion (1990) puis Maman, j'ai encore raté l'avion (1992) qui deviennent de très gros succès au box-office. Ces deux films narrant l'inventivité d'un jeune garçon (joué par Macaulay Culkin) pour empêcher deux voleurs de dérober sa maison est l'une des franchises les plus lucratives du cinéma.
En 1993, il signe Mrs. Doubtfire avec Robin Williams et Sally Field, une comédie culte sur un divorcé qui se travestit en nounou pour passer plus de temps avec ses enfants. Par la suite, il adapte, réalise et produit la comédie Neuf mois aussi avec Hugh Grant et Julianne Moore, remake du film Neuf mois de Patrick Braoudé. Il s'oriente ensuite vers le drame en réalisant et produisant Ma meilleure ennemie avec Julia Roberts et Susan Sarandon. En 2001, il devient réalisateur de Harry Potter à l'école des sorciers d'après l'oeuvre phénomène de J.K. Rowling. Le succès de ce premier film a été suivi de celui de Harry Potter et la Chambre des secrets. Il a depuis été le producteur du troisième volet réalisé par Alfonso Cuaron.
Le 12 avril 2006 sort dans nos salles son film Rent inspiré de la comédie musicale. En 2009, il s'attaque à une autre saga de la littérauture enfantine : Percy Jackson et signe la comédie pour adolescents I love you Beth Cooper.
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