Découvert dans Prête à tout de Gus Van Sant, où il était l'un des 3 cancres recrutés par Nicole Kidman pour assassiner Matt Dillon, Casey Affleck a tourné dans de nombreux films indépendants, notamment sous la direction de son mentor Gus Van Sant et de Steve Buscemi.
Né le 12 août 1975 à Falmouth, Massachusetts, USA, il tient son premier rôle à 12 ans dans le téléfilm Lemon sky, où il interprète le frère cadet de Kevin Bacon. Il gagne la Californie au terme de ses études secondaires, et poursuit en parallèle sa carrière d'acteur et une formation universitaire à la George Washington University et à la Columbia University de New York.
Casey Affleck compte parmi ses films Will Hunting de Gus Van Sant (sur un scénario écrit par son frère Ben et leur ami d'enfance Matt Damon), 200 Cigarettes de Risa Bramon Garcia, Desert Blue de Morgan Freeman, la comédie d'humour noir de Nick Gomez Mais qui a tué Mona ?, avec Bette Midler, Neve Campbell et Danny de Vito, Committed de Lisa Krueger, avec Heather Graham et Luke Wilson, Hamlet de Michael Almereyda, avec Ethan Hawke et Ocean's Eleven.
Casey Affleck s'est essayé au théâtre en interprétant à Londres, aux côtés de Matt Damon et Summer Phoenix (son épouse), la pièce de Kenneth Lonergan This is our youth.
Scénariste, producteur et interprète avec Matt Damon de Gerry, film en grande partie expérimental où il retrouve Gus Van Sant, il a interprêté et coproduit Lonesome Jim de Steve Buscemi aux côtés de Liv Tyler. En 2004, il est dans la suite des aventures de Ocean's Eleven avec Ocean's twelve de Steven Soderbergh.
En 2007, Casey Affleck est à l'affiche de L'assassinat de jesse James par le lâche Robert Ford, écrit et réalisé par Andrew Dominik. Il y joue Ford face à Brad Pitt dans le rôle de Jesse James. Le film est également interprété par Sam Rockwell, Sam Shepard et Zooey Deschanel.
La même année il fait partie du casting de Gone, baby, gone, première réalisation de Ben Affleck, d'après le roman de Dennis Lehane. Il y a pour partenaire Ed Harris.
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