Carla Gugino est née le 29 Août 1971 à Sarasota, en Floride (Etats-Unis).Elle joue dans son premier film en 1989 avec Troop Beverly Hills de Jeff Kanew. Elle interprète l'un de ses premiers rôles majeurs en 1993 avec Blessures secrètes de Michael Caton-Jones, aux côtés de Robert De Niro et Leonardo Di Caprio. On la retrouve ensuite dans Miami rhapsody de David Frankel, avec Sarah Jessica Parker et Antonio Banderas, The war at home d'Emilio Estevez, avec Martin Sheen, Kathy Bates et Emilio Estevez, et Michael de Nora Ephron, avec John Travolta et William Hurt. Partenaire de Nicolas Cage dans Snake eyes de Brian De Palma, elle est la même année la vedette du filmindépendant Judas kiss de Sebastian Gutierrez, avec Emma Thompson, dont elle est aussi productrice. Spy kids de Robert Rodriguez marque l'un de ses premiers grands succès au cinéma. Elle a ensuite retrouvé son personnage d'Ingrid Cortez dans Spy kids 2, puis dans Spy kids 3 : mission 3D, également de Robert Rodriguez. Elle a joué depuis dans The singing detective de Keith Gordon avec Robert Downey, Jr., Robin Wright Penn et Jeremy Northam, Le centre du monde de Wayne Wang, et The one de James Wong, avec Jet Li et Delroy Lindo. Elle a joué aussi dans The Jimmy club show de Frank Whaley, avec Whaley et Ethan Hawke. Côté télévision, elle a joué dans les téléfilms Lovelife, A Private Matter, The Motorcycle Gang. Elle a été saluéepour sa prestation dans la série Threshold : premier contact et a tenu le rôle-titre de la série Karen Sisco, d'après le personnage du roman d'Elmore Leonard Hors d'atteinte. Elle a participé à Spin City, face à Michael J. Fox, et a incarné un neurochirurgien dans Chicago Hope. Elle a aussi été l'interprète du téléfilm A Season for Miracles, avec Kathy Baker, Laura Dern et Lynn Redgrave. Elle a été applaudie pour son portrait d'une jeune fille américaine se frayant un chemin au sein de l'aristocratie britannique dans la minisérie The Buccaneers. Elle a fait ses débuts à Broadway à l'été 2004 au Roundabout Theater dans la reprise de After the Fall d'Arthur Miller. En 2007, elle joue dans La nuit au musée. Elle tourne ensuite le drame criminel Even money de Mark Rydell, face à Danny DeVito et Kim Basinger, puis Rise avec Lucy Liu, un film écrit et réalisé par Sebastian Gutierrez. Elle joue également dans le premier film de Scott Frank, The lookout, avec Joseph Gordon-Levitt. Carla Gugino a joué également dans le film de Robert Rodriguez Sin City, d'après la bande dessinée de Frank Miller, aux côtés de Bruce Willis et Mickey Rourke. En 2008, elle joue dans La loi et l'ordre de Jon Avnet, aux côtés de Robert de Niro et d'Al Pacino. On la retrouve en 2009 dans le film d'épouvante Unborn, signé David Goyer.
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