Brian Dennehy est né le 9 juillet 1938 aux Etats-Unis à Bridgeport, dans le Connecticut.
Il a étudié à l’université de Columbia, dont il est licencié en histoire. Il a ensuite servi pendant 5ans dans le corps des Marines au Vietnam et a fait ses débuts d’acteur à son retour à la vie civile.
Il joue pour la première au cinéma en 1977 dans A la recherche de Mister Goodbar de Richard Brooks avec Diane Keaton et Richard Gere. Par la suite, on le verra dans de nombreux films comme Les faux durs de Michael Ritchie avec Burt Reynolds, Drôle d'embrouille de Colin Higgins avec Goldie Hawn, Les joyeux débuts de Butch Cassidy et le kid de Richard Lester avec Tom Berenger, Elle de Blake Edwards avec Bo Derek et Julie Andrews, Un homme parmi les loups de Carroll Ballard, Cash-cash de Richard Lester, Rambode Ted Kotcheff avec Sylvester Stallone, Gorky park de Michael Apted avec William Hurt et Lee Marvin, Coccon de Ron Howard, FX : Effet de choc de Robert Mandel, Présumé innocent d’Alan J. Pakula avec Harrison Ford, Silverado de Lawrence Kasdan avec Kevin Kline, Kevin Costner et Danny Glover, Le ventre de l'architecte de Peter Greenaway, Pacte avec un tueur de John Flynn avec James Woods, Gladiateurs de Rowdy Herrington avec Cuba Gooding Jr., Romeo + Juliette de Baz Luhrmann avec Leonardo DiCaprio, Claire Danes et John Leguizamo, L’affaire Enro de Penelope Spheeris, She hate me de Spike Lee, et Ratatouille de Brad Bird, où il prête sa voix au père de Rémy.
En 2008, il joue dans La loi et l'ordre, aux côtés d'Al Pacino et Robert de Niro.
Figure marquante du petit écran, Brian Dennehy a joué dans de nombreux téléfilms. Au théâtre, il a reçu 2 Tony Awards du meilleur comédien pour son interprétation de James Tyrone dans la pièce Le long voyage vers la nuit d’Eugene O’Neill, et pour celle de Willy Loman dans Mort d’un commis voyageur d’Arthur Miller.
En 2005, il joue à nouveau Willy Loman à Londres et reçoit pour sa prestation un Olivier Award du meilleur comédien. Il a aussi interprété le rôle de Matthew Harrison Brady à Broadway dans la pièce Inherit the Wind de Jerome Lawrence et Robert Edwin Lee.
Depuis 2O, Brian Dennehy est associé avec le Goodman Theatre de Chicago dans lequel il a joué de nombreux premiers rôles. Il a aussi joué à Broadway dans Translations, Hughie au Trinity Repertory, La cerisaie de Tchekhov dans une mise en scène de Peter Brook à la Brooklyn Academy of Music, Trumbo Off-Broadway et en tournée, Rat in the Skull au Chicago’s Wisdom Bridge.
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